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Des banques de molécules pour découvrir des médicaments contre la leucémie

Et si on tes­tait des mil­lions de molécules générées aléa­toire­ment pour trou­ver les rares can­di­dats sus­cep­ti­bles d’interagir avec une pro­téine cible impliquée dans les leucémies ? L’approche orig­i­nale testée par Bérangère Bihan-Avalle et son équipe a per­mis de dépos­er un brevet pour deux molécules poten­tielle­ment promet­teuses dans la lutte con­tre la leucémie myéloïde chronique. 

Dans la recherche médi­cale, le hasard fait par­fois bien les choses. Si les cul­tures de bac­téries de Sir Alexan­der Flem­ing ne s’é­taient pas retrou­vées con­t­a­m­inées par les expéri­ences sur le champignon Peni­cil­li­um nota­tum de son voisin de pail­lasse, il n’au­rait sans doute pas décou­vert en 1928 le prin­ci­pal antibi­o­tique, la pénicilline. 

La sérendip­ité n’est cepen­dant pas l’ap­proche dévelop­pée par Bérangère Bihan-Avalle, pro­fesseur respon­s­able du thème Diver­sité molécu­laire et bio­catal­yse, pour décou­vrir de nou­velles molécules con­tre la leucémie. Pour­tant, l’aléa­toire n’est pas absent. 

” Notre équipe se spé­cialise dans l’u­til­i­sa­tion de ban­ques de molécules com­por­tant des mil­lions ou des mil­liards d’en­tités afin d’i­den­ti­fi­er celles sus­cep­ti­bles d’in­ter­a­gir avec une cible prédéfinie “, explique la chercheuse qui a récem­ment isolée deux can­di­dats poten­tiels pour soign­er la leucémie myéloïde chronique. 

Une prolifération de cellules indifférenciées 

La leucémie, ou plutôt les leucémies, sont des can­cers des glob­ules blancs qui dif­fèrent selon le type de cel­lules touchées. Ces dernières sont soit les cel­lules myéloïdes, soit les lym­pho­cytes, toutes jouant un rôle cen­tral dans le sys­tème immunitaire. 

Ces cel­lules sont l’ob­jet de muta­tions géné­tiques ou de translo­ca­tions chro­mo­somiques (des morceaux d’ADN pas­sant d’un chro­mo­some à l’autre) entraî­nant l’ex­pres­sion inhab­ituelle­ment élevée de pro­téines, comme la pro­téine STAT5, fac­teur de tran­scrip­tion et de sig­nal­i­sa­tion cel­lu­laire. En per­ma­nence activée, elle est respon­s­able de la pro­liféra­tion cel­lu­laire à l’o­rig­ine de la leucémie. Les cel­lules envahissent alors com­plète­ment la moelle osseuse puis le sang. 

Multiplier les candidats potentiels 

En parte­nar­i­at avec le comité de l’Oise de la Ligue con­tre le can­cer et le sou­tien de la Région Picardie, l’équipe de Bérangère Bihan-Avalle utilise des ban­ques d’oligonu­cléotides, (petits brins d’ADN), afin de décou­vrir lesquels sont sus­cep­ti­bles d’a­gir sur les cel­lules cancéreuses. 

In vit­ro, les chercheurs ont testé des mil­lions de can­di­dats afin d’isol­er ceux sus­cep­ti­bles d’in­ter­a­gir avec la fameuse pro­téine STAT5. ” L’ob­jec­tif con­siste à utilis­er une ban­ques d’oligonu­cléotides syn­thétisés aléa­toire­ment pour espér­er trou­ver des can­di­dats capa­bles d’in­hiber ou d’i­n­ac­tiv­er la pro­téine STAT5 ” explique Bérangère Bihan-Avalle. Deux molécules ont ain­si été iden­ti­fiées et des tests réal­isés afin de véri­fi­er leur effi­cac­ité sur la pro­liféra­tion de cel­lules leucémiques. 

Éviter les a priori 

” Cette méth­ode a l’a­van­tage de débuter le tra­vail sans aucun a pri­ori sur les molécules recher­chées ” souligne Bérangère Bihan-Avalle qui espère ain­si décou­vrir de nou­velles sub­stances inno­vantes. Une démarche très dif­férente de celle util­isée par l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique qui s’in­spire d’une molécule déjà con­nue afin d’en dériv­er une vari­ante plus effi­cace ou mieux adap­tée à un cas particulier. 

L’u­til­i­sa­tion de ban­ques per­met de trou­ver des sub­stances nou­velles dif­fi­ciles à con­cevoir par une approche rationnelle. Les médica­ments actuels pour lut­ter con­tre les leucémies restent mal­heureuse­ment d’une effi­cac­ité lim­itée, les taux de guéri­son vari­ant de 80% à 30% selon le type de leucémie. Actuelle­ment, aucun médica­ment ne cible la pro­téine STAT5. 

Agir au cœur de la cellule 

Alors que deux molécules ont fait l’ob­jet d’un dépôt de brevet par l’UTC, le tra­vail actuel vise à com­pren­dre les mécan­ismes d’ac­tion de ces molécules à l’in­térieur de la cel­lule. ” Une dif­fi­culté con­siste à con­cevoir une molécule active capa­ble de pénétr­er la mem­brane sans altér­er ses pro­priétés d’ac­tions sur la pro­téine cible ” explique Bérangère Bihan-Avalle en soulig­nant que la recherche ne fait que débuter. 

A terme, il est envis­age­able de tester les molécules can­di­dates sur des tumeurs humaines chez l’an­i­mal, dans le cadre d’éventuels parte­nar­i­ats avec des lab­o­ra­toires phar­ma­ceu­tiques. Pour l’in­stant, la recherche est encore en phase prélim­i­naire avec une per­spec­tive de développe­ment d’une dizaine d’an­nées. ” Il est néces­saire de pren­dre le temps de bien car­ac­téris­er les molécules can­di­dates et de pub­li­er les résul­tats avant d’en­vis­ager un parte­nar­i­at avec un lab­o­ra­toire privé ” con­clut Bérangère Bihan-Avalle qui juge qu’à ce stade, une pres­sion indus­trielle risque de s’avér­er contreproductive. 

Les recherch­es sur ces oligonu­cléotides sus­cep­ti­bles d’a­gir sur des pro­téines cibles étant récentes, les lab­o­ra­toires phar­ma­ceu­tiques se mon­trent rel­a­tive­ment frileux sur la ques­tion. Aujour­d’hui seule une molécule de ce type a fait l’ob­jet d’un médicament. 

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