57 : La médecine du futur
Le laboratoire Biomécanique et bioingénierie (BMBI), une unité mixte de recherche CNRS depuis sa création en 1982, se consacre à l’ingénierie pour la santé, domaine où l’UTC, toujours leader en France, a été pionnière. Des travaux combinant biomécanique du vivant, humain ou animal, et bioingénierie, portés par trois équipes de recherche. Des champs de recherche qui couvrent par exemple la thématique du vieillissement, la réparation des valves en cas d’insuffisance mitrale fonctionnelle, la modélisation de l’écoulement de la lymphe, les organes sur puce ou encore, plus récemment, la problématique de la dialyse verte. Des domaines dessinant les contours de la médecine du futur.
Directrice de recherche au CNRS, Cécile Legallais est, depuis janvier 2018, directrice du laboratoire Biomécanique et bioingénierie (BMBI), une unité mixte de recherche UTC/CNRS depuis sa création en 1982.
Fort de près de 70 personnes – enseignants-chercheurs, chercheurs contractuels et personnel technique –, BMBI est organisé autour de 3 équipes de recherche dédiées à l’ingénierie de la santé, domaine où l’UTC a été pionnière en France. « Ce sont des recherches qui portent sur la biomécanique du vivant, humain et animal, et sur la bioingénierie où l’on va combiner les approches des sciences de l’ingénieur et celles des sciences biologiques impliquant l’étude de tissus ou de cellules », explique-t-elle.
Parmi les objectifs ? « Il s’agit de contribuer, par le biais de dispositifs ou de méthodes, à l’amélioration de la santé des patients. C’est en comprenant comment le corps, un organe ou un tissu particulier fonctionnent que l’on peut proposer des méthodes de traitement, de diagnostic, voire de réparation par le biais d’organes artificiels ou de l’ingénierie tissulaire », précise-t-elle.
Les thématiques de recherche des différentes équipes ? « Une équipe travaille sur la caractérisation et modélisation personnalisées du système musculo-squelettique. Il s’agit, dans ce cas précis, d’appréhender le fonctionnement du corps entier comme du muscle, du tendon ou de l’os. La deuxième s’intéresse au système cardio-vasculaire et plus généralement aux écoulements dans le corps – sang, lymphe – avec une approche multi-échelle. Ces deux équipes couplent expérimentation et modélisation et s’appuient notamment sur des techniques d’imagerie médicale. Enfin, la dernière est spécialisée en ingénierie tissulaire dont le but est de reconstruire des tissus, voire des organes – peau, foie, nerf, etc. – avec différents outils (matériaux et cellules vivantes) et à différentes échelles », détaille Cécile Legallais.
Des recherches qui intéressent au plus haut point le monde clinique. En témoigne la multiplication des partenariats avec le monde médical. « Nous travaillons ainsi avec le CHU d’Amiens et notamment l’institut “Faire Faces” du professeur Devauchelle. Nous avons également des collaborations avec la Pitié-Salpêtrière sur le diabète et la sarcopénie, autrement dit le vieillissement du corps, avec le CHU Henri-Mondor sur les valves cardiaques ou encore l’hôpital Paul-Brousse sur les pathologies hépatiques et le projet de foie bioartificiel. Plus récemment, nous nous sommes intéressés à la dialyse verte dans différents services de néphrologie », conclut-elle.
Près de 50 000 personnes souffrant d’insuffisance rénale en France nécessitent un traitement par hémodialyse ou rein artificiel. Des personnes qui sont en attente de greffe ou qui ne peuvent pas être greffées.
Longtemps, la notion de développement durable en matière de soins ne se posait pas puisque l’on considérait que l’accès aux soins de l’ensemble de la population constituait en lui-même un objectif de développement durable.
Mais les choses changent et on commence à questionner l’impact environnemental de certaines techniques. C’est le cas notamment de la dialyse. « D’abord, elle exige des dispositifs médicaux très complexes qu’il faut produire, acheminer, etc. Elle est également très gourmande en matières plastiques qui sont à usage unique – 1,5 kg de plastique est jeté par patient et par séance. On peut citer aussi le transport des patients vers les centres et enfin la consommation d’eau. Il faut savoir que, lors de chaque séance, on utilise 400 litres d’eau pour produire le liquide de dialyse. Au final, chaque patient consomme 75 m³ par an », explique Cécile Legallais.
C’est du Maroc où le problème de pénurie d’eau est patent que le questionnement sur la dialyse est venu. « Tout a démarré quatre ans auparavant lorsque Ahmed Abarkan, étudiant du professeur Sqalli Houssaïni, chef du service de néphrologie de l’hôpital de Fez travaillant sur la problématique du recyclage de l’eau des dialyses, me contacte afin d’effectuer sa thèse en cotutelle », souligne-t-elle.
La thématique de la thèse ? « Comment réduire l’impact environnemental de la dialyse ? Il faut savoir que le processus d’osmose inversée utilisé génère le rejet de grandes quantités d’eau moyennement salée. Comment la dessaler pour pouvoir la réutiliser ? Nous avons travaillé sur cette problématique en collaboration avec le professeur Grimi du laboratoire TIMR et le centre de dialyse de la polyclinique Saint-Côme à Compiègne, partenaire historique du labo », conclut-elle.
Coresponsables de l’équipe (C2MUST) au sein du laboratoire BMBI, Karim El Kirat et Sofiane Boudaoud sont tous les deux professeurs à l’UTC.
Une équipe dédiée à la “caractérisation et modélisation personnalisée du système musculo-squelettique”. Leurs domaines de recherche respectifs ? « Je travaille essentiellement sur la caractérisation et les propriétés biomécaniques de l’os, qu’il soit humain ou animal. J’anime aussi le programme transversal “biomécanique des systèmes biomimétiques et bioinspirés” impliquant les trois équipes du labo.
L’idée ? C’est de s’inspirer, pour nos finalités souvent cliniques, des structures et des propriétés que l’on voit chez l’homme et dans la nature afin de fabriquer des dispositifs médicaux. Ainsi la forme et les propriétés mécaniques d’une prothèse de tibia par exemple doivent se rapprocher au maximum d’un tibia naturel », explique Karim El Kirat.
Plus concrètement ? « Dans mon domaine qui concerne la fabrication de l’os in vitro, c’est extrêmement important que l’os, à l’échelle microscopique, ait toutes les caractéristiques de l’os naturel mais aussi toutes ses propriétés mécaniques. Les raisons ? Il faut que les matériaux développés puissent être intégrés dans le corps, qu’ils soient reconnus en tant que matériau non toxique et enfin qu’ils aient les propriétés biomécaniques attendues », ajoute-t-il. Un domaine où la modélisation joue un rôle majeur. « Mes travaux portent notamment sur le traitement des signaux et leur modélisation. Il s’agit là de signaux biomédicaux et, plus particulièrement, électrophysiologiques obtenus à partir de mesures de biocourant à la surface du corps humain. Nous avons, au sein de C2MUST, une grande expertise sur l’électromyographie de surface (EMG). Une des thématiques fortes de l’équipe concerne la caractérisation du système neuro-musculosquelettique grâce à des mesures multiples, variées et complémentaires ; mesures qui peuvent être mécaniques, électriques et non invasives », détaille Sofiane Boudaoud.
C’est ainsi que se dessinent les contours d’une médecine du futur s’appuyant sur des modèles de plus en plus performants. « On pense que, dans le futur, la médecine sera prédictive, préventive et personnalisée. Il s’agira de pouvoir faire des diagnostics, parfois aidés par le modèle, avant la survenue des pathologies ; des diagnostics robustes, précoces et précis, effectués grâce à des techniques les moins invasives possibles, acceptables par le patient. Pour ce faire, on va s’appuyer sur du traitement du signal, de l’analyse de données avancée, de la modélisation bioinspirée et biomimétique. Ainsi, les modèles du système musculosquelettique sur lesquels on travaille ont été créés pour mimer le comportement naturel en conditions saines que pathologiques. L’objectif étant d’apporter des informations supplémentaires, une aide au diagnostic en somme, au clinicien qui va prendre sa décision médicale », précise-t-il.
Des savoir-faire qu’ils appliquent à des problématiques variées notamment la caractérisation du vieillissement du système musculo-squelettique. « On sait qu’en 2050 une personne sur trois aura plus de 60 ans et une sur dix plus de 80 ans. Il y a aussi le fait, démontré par les statistiques, de l’augmentation de la sédentarité notamment chez les jeunes. Ainsi, les 15–25 ans marchent moins que les 55–65 ans. La concomitance de ces deux phénomènes va déboucher sur une accélération des problématiques de vieillissement et de perte d’autonomie. Ce qui posera un vrai problème de santé publique », explique-t-il.
Parmi les objectifs de l’équipe à moyen terme ? « Notre but est de développer des dispositifs portés sur soi et connectés au téléphone portable capables d’indiquer par exemple à une personne souffrant de douleurs articulaires aux genoux ou de faiblesse musculaire que sa démarche renvoie tous les signes d’une chute imminente », assure Karim El Kirat. « En partenariat avec le professeur Kinugawa de l’AP-HP et SU, on a également développé un indicateur intitulé “âge fonctionnel moteur” qui peut être différent de l’âge chronologique. L’idée est d’alerter les jeunes et moins jeunes sur l’état de vieillissement de leur système musculo-squelettique », ajoute Sofiane Boudaoud.
Une problématique qui a donné lieu à un partenariat industriel. « On a obtenu, dans le cadre du plan France relance, un projet avec BioSerenity, une entreprise spécialisée dans les dispositifs connectés. Le but ? C’est de pouvoir évaluer le vieillissement en utilisant l’électromyographie », conclut-il.
Professeur de biologie cellulaire et d’ingénierie tissulaire, Muriel Vayssade est responsable de l’équipe Cellules Biomatériaux Bioréacteurs (CBB) au sein du laboratoire BMBI. Ingénieur de recherche, Rachid Jellali a un rôle transversal puisqu’il travaille avec les équipes CBB et IFSB.
Qu’entend-on par ingénierie tissulaire ? « C’est tout d’abord un champ interdisciplinaire qui fait appel à la biologie, à la chimie, à la physico-chimie, à la biomécanique. L’idée sous-jacente est d’arriver à reconstruire in vitro des tissus et même des organes dans leur complexité », explique Muriel Vayssade.
Parmi les techniques utilisées ? « Il s’agit de cultiver ensemble plusieurs populations cellulaires, car un tissu natif est constitué de différents types de cellules. L’idée ? C’est d’utiliser des biomatériaux, naturels ou synthétiques, qui vont apporter un environnement tridimensionnel aux cellules, puis de trouver les conditions expérimentales optimales afin qu’elles se différencient (se spécialisent) et qu’elles constituent un tissu fonctionnel, comme un tissu natif », précise t- elle.
Des techniques dont les champs d’application sont divers. « On utilise ainsi des hydrogels de collagène et des fibroblastes pour la reconstitution des dermes (tissus de la peau) », ajoute-t-elle.
Des savoir-faire qui ont abouti à divers projets avec nombre de partenaires. L’un, noué avec le service de dermatologie du CHU d’Amiens, concerne le traitement des mélanomes métastatiques. « Les cliniciens étaient confrontés à des succès comme à des échecs et voulaient comprendre pourquoi certaines molécules sont efficaces sur tel patient et pas sur tel autre. On a donc mis en place un modèle de derme recréant un micro-environnement tumoral, dans lequel on peut cultiver les cellules tumorales des patients (isolées à partir de biopsies), tester la réponse des cellules aux traitements et ainsi identifier in vitro la sensibilité du patient à tel ou tel type de molécules », assure Muriel Vayssade.
Des travaux en partenariat avec l’université d’Hanovre et financés par l’ANR sont menés également sur la reconstitution d’os, de tendon et de muscle, dans une même continuité, selon une approche biomimétique. « On va utiliser des matériaux façonnés en fonction du tissu souhaité : par exemple associés à des minéraux comme l’hydroxyapatite (composant naturel de l’os), ou organisés sous forme de fibres (comme les muscles) et appliquer des sollicitations mécaniques (étirements) afin de favoriser la différenciation des cellules en os, en muscle… » souligne-t-elle.
Autre axe de recherche ? « On a mis en place une technologie d’organe sur puce (Organ on Chip). L’idée ? C’est de cultiver des cellules dans des dispositifs micro-fluidiques (une technologie inspirée de la microélectronique) ou mini-bioréacteurs. Parmi les avantages de cette technologie ? On est dans un micro-environnement en 3 dimensions, bien contrôlé, qui peut être perfusé et dont on peut adapter la forme à l’organe que l’on veut étudier. Mon but principal étant de les utiliser en toxicologie pour remplacer les tests sur les animaux notamment. Ainsi, pour le criblage des médicaments, nombreux sont ceux qui passent la phase des tests sur l’animal et échouent car la différence entre la physiologie animale et humaine est énorme », explique Rachid Jellali.
Les organes concernés ? « On a commencé à travailler sur le foie, l’organe “métabolisant” par excellence, puis, peu à peu, on s’est intéressés à tous les organes en interaction avec le foie tels les reins et le pancréas, le but est de reproduire les interactions entre plusieurs organes », précise-t-il.
Des compétences qui ont abouti à divers projets avec nombre de partenaires. L’un, mené conjointement avec deux laboratoires lillois, SMMIL‑E et l’IEMN, avec pour partenaires HCS Pharma et Fluigent, est financé par l’ANR. Ce projet MimLiverOnChip a pour objectif de développer un foie sur puce biomimétique. L’équipe travaille également sur des projets financés par l’ANSES (IMITOMICS, LuLi) et la Fondation UTC, et utilise ces organes sur puces pour étudier la toxicité des pesticides sur le foie et les poumons.
Chargé de recherche CNRS, Badr Kaoui est membre de l’équipe IFSB au sein du laboratoire BMBI. Ses thématiques de recherche portent sur la modélisation numérique des interactions fluide-structure couplées aux phénomènes de transport dans des systèmes biologiques et biomédicaux. Expert de la méthode de Boltzmann sur réseau, il est pionnier en France dans la modélisation du pompage de la lymphe.
Parmi les domaines d’application ? « Mes recherches relèvent du champ biomédical – le calcul de l’écoulement et du transfert de masse dans les systèmes biomédicaux comme les organes artificiels sur puces micro-fluidiques, par exemple – mais aussi biologiques, en particulier l’étude du système lymphatique. C’est grâce à des simulations multiphysiques que l’on peut calculer par exemple l’écoulement d’un fluide donné et la diffusion-advection-réaction des entités chimiques », explique-t-il.
Une des techniques utilisées pour la modélisation ? « D’abord, la méthode de Boltzmann. Son intérêt ? Elle est simple à programmer et permet de rendre le code de plus en plus complexe selon les problématiques traitées ; elle est également aisément “parallélisable”, c’est-à-dire que l’on peut tourner des simulations sur plusieurs processeurs pour réduire le temps de calcul ; elle est enfin utile pour le calcul tant de l’écoulement d’un fluide que du transfert de masse. On peut par ailleurs coupler les deux dans le cas du transport d’un médicament par un fluide tel le sang, par exemple », souligne t- il.
Une méthode numérique qu’il couple, dorénavant, avec la méthode des frontières immergées, plus moderne, très avancée et particulièrement adaptée aux structures déformables. « Ainsi, si l’on prend le système lymphatique, on va pouvoir aller de la biomécanique – l’écoulement d’un fluide dans un système vivant – à la mécanobiologie où on s’intéresse à des signaux biochimiques induisant des forces qui entraînent la dynamique des parois et des valves des vaisseaux lymphatiques », ajoute Badr Kaoui.
Son intérêt pour le système lymphatique ? « C’est au Massachussetts General Hospital (MGH), reconnu mondialement pour leur expertise dans le traitement du cancer, que j’ai entendu parler, pour la première fois, du système lymphatique et de son lien avec le cancer. Un système complexe peu étudié. Loin de reculer devant la difficulté, j’ai décidé d’en faire un nouvel axe de mes recherches et d’utiliser tous les couplages des outils numériques que j’ai développés », précise-t-il. Un axe de recherche qui intéresse Dr Lance Munn, professeur associé à Harvard Medical School, chercheur au MGH, et par ailleurs Visiting Professor à l’UTC. « On a mis en place un projet, financé par l’ANR et mené en collaboration avec le MGH, afin de comprendre le mécanisme de pompage de la lymphe à l’échelle des vaisseaux », indique t- il.
Particularité du projet ? « Habituellement, on travaille sur la biomécanique et l’interaction des fluides structures à l’équipe IFSB. Dans ce projet, on va ajouter la biochimie, le fonctionnement des valves et aller vers des modèles 3D », conclut Badr Kaoui.
Ingénieur de recherche, Khalil Ben Mansour assure, depuis 2020, la codirection du Centre d’expertise pour la biomécanique du mouvement. Il a conçu l’ErgoSkel, un dispositif d’aide à la manutention, breveté au niveau national mais aussi aux États-Unis et au Japon et lancé sur le marché en avril 2022.
C’est en 2011 qu’il rejoint l’UTC pour un projet européen de trois ans dédié au développement d’un outil de diagnostic pour les troubles musculosquelettiques du dos en tant que post-doc. Il a été, à l’issue du projet, recruté en tant qu’ingénieur de recherche, responsable de la plateforme « Technologie, sport, santé » rebaptisée depuis « Centre d’expertise pour la biomécanique du mouvement ».
Parmi les objectifs de la plateforme ? « Il s’agit d’évaluer les mouvements des êtres humains mais aussi des animaux pour mieux les comprendre, trouver des solutions d’amélioration de l’environnement dans lequel ils évoluent et de réduire les risques de troubles musculo-squelettiques, d’accident, etc. J’ai réalisé divers projets dans des domaines tels que le sport et la santé, l’ergonomie au travail ou encore le suivi de la rééducation dans le domaine médical », explique-t-il.
Un savoir-faire reconnu. Pour preuve ? « Ergoskel », un projet phare lancé en 2017 à l’initiative de FM Logistic, une entreprise de près de 29 000 salariés présente dans 14 pays d’Europe, d’Asie et d’Amérique latine. « Face au nombre d’arrêts de travail dus aux troubles musculo-squelettiques affectant ses collaborateurs, l’entreprise a souhaité que l’on réfléchisse à un dispositif qui soit léger, peu coûteux permettant de réduire la charge de travail des membres supérieurs afin d’éviter l’apparition de troubles des membres et du dos », précise-t-il.
Pari réussi avec l’ergosquelette dont la commercialisation a commencé en avril 2022. « Il s’agit d’un dispositif que l’on porte comme un sac à dos. Il pèse 1,8 kg et permet de diviser par trois la fatigue musculaire », conclut Khalil Ben Mansour.
Destinés au traitement de l’insuffisance mitrale fonctionnelle, deux dispositifs font actuellement l’objet de dépôt de brevets à l’international.
Le premier, l’implant d’un ballonnet entre les deux feuillets de la valve mitrale afin de combler l’espace résiduel entre eux, a d’ores et déjà été breveté en France et est en attente d’un brevet à l’international. Toutefois, Anne-Virginie Salsac, directrice de recherche au CNRS au sein du laboratoire Biomécanique et bioingénierie (BMBI), admet que cette technique est d’une grande complexité et peut ne pas répondre à toutes les situations d’insuffisance mitrale fonctionnelle.
D’où l’idée d’un deuxième dispositif caractérisé par une structure purement métallique, recouverte d’une membrane pour éviter notamment les effets abrasifs, ledit dispositif étant protégé par une demande de brevet international.
Après maintes études de marché, le projet a été jugé suffisamment innovant et d’un grand potentiel industriel. Ce qui lui a valu le soutien la SATT Lutech à Paris. Restait à trouver un partenaire spécialisé dans le médical et qui serait prêt à endosser le rôle de « comaturant », précise Anne-Virginie Salsac.
Ce qui fut fait avec 3D Med Lab, société spécialisée dans l’impression de dispositifs en 3D. « L’idée est de faire de l’impression 3D tant avec des biopolymères pour la solution “ballonnet” que de l’impression “métal” tel le Nitinol, un alliage à mémoire de forme », explique-t-elle.
Pionnière dans la formation des acteurs du secteur biomédical, l’UTC en est toujours le leader en France. Mais d’autres acteurs ont investi le domaine.
Un Rendez-vous biomédical lancé par Isabelle Claude et Jean-Matthieu Prot, tous les deux enseignants-chercheurs en génie biologique et dont la quatrième édition s’est tenue le 21 janvier 2022.
La raison de cette initiative ? « Une des raisons tient à la longue histoire, 40 ans, de l’UTC avec le biomédical qui lui vaut une grande renommée. Toutefois, depuis une quinzaine d’années, de nouveaux acteurs ont investi ce domaine avec beaucoup de dynamisme et notamment en créant des événements récurrents qui leur donnent une visibilité importante. Alors on s’est dit qu’il ne fallait pas que l’UTC se contente de sa bonne réputation mais qu’elle devrait mieux communiquer sur ses savoir-faire et accroître ainsi sa participation au réseau biomédical français », explique Isabelle Claude.
« Pour nous, cet événement a pour but de mettre en avant toutes les activités biomédicales de l’UTC, promouvoir les projets des étudiants, décliner les activités de recherche menées au sein de l’université mais aussi de consolider ses liens avec les partenaires extérieurs privilégiés. Ainsi, nous faisons toujours venir soit un praticien hospitalier, soit un industriel du biomédical », ajoute Jean-Matthieu Prot.
La thématique du dernier rendez-vous biomédical ? « On a focalisé la journée sur la robotique chirurgicale et la modernisation du bloc opératoire », conclut-il.
Maître de conférences, Anne Le Goff est membre de l’équipe IFSB au sein du laboratoire BMBI. Un projet de recherche pour la bioremédiation des sols réunit le BMBI et le TIMR.
Intitulé « Myco-fluidique pour la bioremédiation des sols », autrement dit l’utilisation de champignons pour la dépollution des sols, ce projet transversal réunit les compétences de deux labos.
« Notre objectif est de visualiser, à l’intérieur d’un système micro-fluidique, la manière dont un champignon accède à un polluant de type hydrocarbures, par exemple. On sait que certains champignons filamenteux peuvent être efficaces. Restait à démontrer comment. En “solubilisant” le polluant ou en s’en nourrissant ? », explique-elle.
Un projet qui fait l’objet de trois thèses. « Celle de Claire Baranger, s’appuyant sur le suivi par vidéomicroscopie de champignons et du polluant incorporés dans des chambres microfluidiques, a démontré la coexistence des deux pistes ; celle de Jérémy Audierne a pour objectif de définir les conditions optimales dans lesquelles le champignon peut se développer au niveau micro et si cela peut se vérifier sur le terrain ; enfin celle de Salomé Bertone est consacrée au versant biologique du projet. Chercher d’autres candidats microbiens, par exemple », précise-t-elle.
Le financement de ces thèses ? « Les deux premières ont été soutenues par le Ministère et la Région et la dernière par l’institut MSTD », conclut Anne Le Goff.